Erstmals schriftlich erwähnt wird der Luganer See im Jahr 590 bei dem Bischof und Geschichtsschreiber Gregor von Tours: Von dessen Bezeichnung „Ceresium“, deren Ursprung nicht ganz geklärt ist, leitet sich der literarische Name „Ceresio“ ab. Denkbar wäre eine Herleitung von Ceres, der römischen Göttin des Ackerbaus. Viele meinen, das Wort „ceresio“ bedeute „der Gehörnte“ – zu dieser Deutung passen die unzähligen Zipfel, Winkel und Ausläufer des Sees. Auf „keresios“ – gehörnt – bezieht sich auch die dritte gängige Namensdeutung, die auf keltische Ursprünge verweist: Der keltische Fruchtbarkeitsgott wurde mit einem Geweih abgebildet. Eine vierte mögliche Deutung ist „See der Kirschen“.
Am Luganer See finden sich Spuren römischer Besiedlung. Die Römer eroberten 196 v.Chr. die Region. Davor wurde sie von Rätiern bewohnt, deren Sprache sich noch heute teilweise im Dialekt der Seeuferbewohner niederschlägt. Im Jahre 804 wird der See in einem Schriftstück als „Laco Luanasco“ erwähnt. Gelegentlich findet man in älteren Schriftstücken die Bezeichnung „Lauiser See“. „Lauis“ lautet der alte Name Luganos im deutschen Sprachraum. Um das Jahr 818 war der See, einem erhaltenen Dokument zufolge, Lehnsgebiet der Grafen von Seprio.
Etwa um das Jahr 1000 herum herrschte der Bischof von Como über die Seeregion. Zwischen 1218 und 1227 führten Como und Mailand einen Krieg um die Vorherrschaft über die verkehrsreichen Alpenhandelswege. Längere Zeit herrschten danach die Herzöge von Mailand über den Luganer See, bis das Gebiet im 15. Jahrhundert erneut heftig umkämpft war. Vom Spätmittelalter bis in die frühe Neuzeit erlebte die Stadt Lugano einen bedeutenden Aufstieg.
„Zweigeteilt“ ist der See seit der Bildung der Eidgenossenschaft, als die Eidgenossen im 16. Jahrhundert Vogteien bildeten. Der Vertrag von Varese legte 1752 den Grenzverlauf zwischen den eidgenössischen Orten und der Lombardei fest. Er entsprach schon weitgehend dem heutigen Verlauf der schweizerisch-italienischen Grenze. Ab 1815 gehörte die italienische Seeregion zum Königreich Lombardo-Venetien, das Teil des Habsburgerreiches war.
Nicht nur der geografische Grenzverlauf ist kompliziert, sondern auch die Rechtslage im Zollkodex der EU. Das Nordost-Ende rund um Porlezza gehört zu Italien und damit zum EU-Zollgebiet, das Gebiet von Campione d’Italia dagegen jedoch nicht, obwohl es sich, politisch gesehen, um eine italienische Enklave handelt. Auch der italienische Teil vom Seeufer zur Staatengrenze zwischen Ponte Tresa und Porto Ceresio ist – zollrechtlich betrachtet – nicht EU-Gebiet. Vereinzelt fanden sich Touristen schon im 18. Jahrhundert ein. Meist handelte es sich um Künstler und Abenteurer, die die Abgelegenheit des Luganer Sees schätzten.
Im Transitverkehr zwischen Alpen und Lombardei wurde der Luganer See in der Frühzeit wegen seiner Unwegsamkeit von Händlern und Reisenden eher gemieden. Das änderte sich mit dem Bau des Seedamms von Melide Mitte des 19. Jahrhunderts, der das Seegebiet ab 1874 für den Eisenbahn- und Straßenverkehr und damit für Industrie und Tourismus großflächig erschloss. 1968 bis 1970 entstand die italienisch-schweizerische Autobahnverbindung über den Seedamm.